Farmakoloģiskā grupa - H1-antihistamīni

Apakšgrupas zāles ir izslēgtas. Iespējot

Apraksts

Pirmās zāles, kas bloķē H1-histamīna receptori klīniskajā praksē tika ieviesti 1940. gadu beigās. Tos sauc par antihistamīna līdzekļiem, jo efektīvi kavē orgānu un audu reakcijas uz histamīnu. Histamīna H blokatori1-receptori vājina gludo muskuļu (bronhu, zarnu, dzemdes) hipotensiju un spazmas, ko izraisa histamīns, samazina kapilāru caurlaidību, novērš histamīna tūskas attīstību, samazina hiperēmiju un niezi, tādējādi novēršot alerģisku reakciju attīstību un atvieglo to gaitu. Termins "antihistamīni" pilnībā neatspoguļo šo zāļu farmakoloģisko īpašību diapazonu, jo tiem ir arī virkne citu efektu. Daļēji tas ir saistīts ar strukturālo līdzību starp histamīnu un citām fizioloģiski aktīvām vielām, piemēram, adrenalīnu, serotonīnu, acetilholīnu un dopamīnu. Tādēļ histamīna H blokatori1-receptori vienā vai otrā pakāpē var uzrādīt antiholīnerģisko līdzekļu vai alfa blokatoru īpašības (savukārt antiholīnerģiskiem līdzekļiem var būt antihistamīna iedarbība). Daži antihistamīna līdzekļi (difenhidramīns, prometazīns, hlorpiramīns uc) nomācoši ietekmē centrālo nervu sistēmu, pastiprina vispārējo un vietējo anestēzijas līdzekļu, narkotisko pretsāpju līdzekļu iedarbību. Tos lieto bezmiega, parkinsonisma ārstēšanā kā pretvemšanas līdzekļus. Vienlaicīga farmakoloģiskā iedarbība var būt nevēlama. Piemēram, sedācija, ko papildina letarģija, reibonis, traucēta kustību koordinācija un samazināta uzmanības koncentrēšanās, ierobežo noteiktu antihistamīna līdzekļu (difenhidramīna, hlorpiramīna un citu 1. paaudzes pārstāvju) lietošanu ambulatorā stāvoklī, īpaši pacientiem, kuru darbs prasa ātru un koordinētu garīgu un fizisku reakciju. Antiholīnerģiskas iedarbības klātbūtne lielākajā daļā šo līdzekļu izraisa gļotādu sausumu, rada redzes un urinēšanas pasliktināšanos, kuņģa-zarnu trakta disfunkciju..

Pirmās paaudzes zāles ir atgriezeniski konkurējoši H antagonisti1-histamīna receptori. Viņi rīkojas ātri un īsi (izraksta līdz 4 reizēm dienā). To ilgstoša lietošana bieži noved pie terapeitiskās efektivitātes pavājināšanās..

Nesen histamīna H blokatori1-receptori (II un III paaudzes antihistamīni), kam raksturīga augsta H darbības selektivitāte1-receptori (hifenadīns, terfenadīns, astemizols utt.). Šīs zāles nenozīmīgi ietekmē citas mediatoru sistēmas (holīnerģiskas utt.), Neiziet cauri BBB (neietekmē centrālo nervu sistēmu) un ilgstoši lietojot, nezaudē aktivitāti. Daudzas II paaudzes zāles bez konkurences saistās ar H1-receptoriem, un iegūto liganda-receptoru kompleksu raksturo relatīvi lēna disociācija, kas izraisa terapeitiskās darbības ilguma palielināšanos (noteikts 1 reizi dienā). Biotransformācija vairumam histamīna H antagonistu1-receptors rodas aknās, veidojoties aktīviem metabolītiem. Vairāki H blokatori1-histamīna receptori ir zināmu antihistamīna līdzekļu aktīvi metabolīti (cetirizīns ir aktīvs hidroksizīna metabolīts, feksofenadīns ir terfenadīns).

Ko nozīmē histamīns

Histamīns ir organisks, t.i. no dzīviem organismiem, savienojums, kura struktūrā ir amīnu grupas, t.i. biogēns amīns. Organismā histamīnam ir daudz svarīgu funkciju, par kurām vēlāk. Histamīna pārpalikums izraisa dažādas patoloģiskas reakcijas. No kurienes rodas liekais histamīns un kā ar to rīkoties?

Histamīna avoti

  • Histamīns organismā tiek sintezēts no histidīna aminoskābes: Šo histamīnu sauc par endogēnu.
  • Histamīns var iekļūt ķermenī ar pārtiku. Šajā gadījumā to sauc par eksogēnu
  • Histamīnu sintezē zarnu mikroflora, un to var absorbēt asinsritē no gremošanas trakta. Ar disbiozi baktērijas var radīt pārmērīgu histamīna daudzumu, kas izraisa pseidoalerģiskas reakcijas.

Ir noskaidrots, ka endogēnais histamīns ir daudz aktīvāks nekā eksogēns.

Histamīna sintēze

Organismā histidīna dekarboksilāzes ietekmē, piedaloties B-6 vitamīnam (piridoksafosfāts), karboksilgrupa tiek sašķelta no histidīna, tāpēc aminoskābe tiek pārveidota par amīnu..

  1. Kuņģa-zarnu traktā dziedzeru epitēlija šūnās, kur ar pārtiku piegādātais histidīns tiek pārveidots par histamīnu.
  2. Saistaudu tuklo šūnu (tuklo šūnu), kā arī citu orgānu. Putnu šūnas ir īpaši bagātīgas iespējamo bojājumu vietās: elpošanas trakta (deguna, trahejas, bronhu) gļotādās, asinsvadus izklājošajā epitēlijā. Aknās un liesā histamīna sintēze tiek paātrināta.
  3. Baltās asins šūnās - bazofīli un eozinofīli

Izgatavotais histamīns tiek uzglabāts tuklo šūnu granulās vai baltajās asins šūnās, vai arī fermenti to ātri noārda. Nesabalansētības gadījumā, kad histamīnam nav laika sadalīties, brīvais histamīns uzvedas kā bandīts, izraisot pogromus organismā, ko sauc par pseidoalerģiskām reakcijām.

Histamīna darbības mehānisms

Histamīns darbojas, saistoties ar īpašiem histamīna receptoriem, kurus apzīmē ar H1, H2, H3, H4. Histamīna amīna galva mijiedarbojas ar aspartīnskābi, kas atrodas receptora šūnas membrānā, un izraisa intracelulāru reakciju kaskādi, kas izpaužas ar noteiktiem bioloģiskiem efektiem.

Histamīna receptori

  • H1 receptori atrodas uz nervu šūnu membrānu virsmas, elpošanas trakta un asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, epitēlija un endotēlija šūnās (ādas šūnas un asinsvadu oderējums), baltajās šūnās, kas atbildīgas par svešu aģentu neitralizēšanu.

To aktivizēšana ar histamīnu izraisa ārējas alerģijas un bronhiālās astmas izpausmes: bronhu spazmas ar apgrūtinātu elpošanu, zarnu gludo muskuļu spazmu ar sāpēm un bagātīgu caureju, palielinātu asinsvadu caurlaidību, kā rezultātā rodas tūska. Palielina iekaisuma mediatoru - prostaglandīnu, kas bojā ādu, ražošanu, kas izraisa ādas izsitumus (nātreni) ar apsārtumu, niezi, ādas virsmas slāņa noraidīšanu..

Nervu šūnās atrodamie receptori ir atbildīgi par smadzeņu šūnu vispārēju aktivizēšanu, histamīns ieslēdz nomoda režīmu.

Zāles, kas bloķē histamīna darbību uz H1 receptoriem, medicīnā tiek izmantotas, lai nomāktu alerģiskas reakcijas. Tie ir difenhidramīns, diazolīns, suprastīns. Tā kā tie bloķē smadzenēs atrodamos receptorus kopā ar citiem H1 receptoriem, šo zāļu blakusparādība ir miegainība..

  • H2 receptori atrodas kuņģa parietālo šūnu membrānās - šūnās, kas ražo sālsskābi. Šo receptoru aktivācija izraisa kuņģa skābuma palielināšanos. Šie receptori ir iesaistīti pārtikas gremošanā..

Ir farmakoloģiskas zāles, kas selektīvi bloķē histamīna H2 receptorus. Tie ir cimetidīns, famotidīns, roksatidīns utt. Tos lieto kuņģa čūlas ārstēšanā, jo tie nomāc sālsskābes ražošanu.

Papildus kuņģa dziedzeru sekrēcijas ietekmēšanai H2 receptori izraisa sekrēciju elpošanas traktā, kas bronhiālās astmas gadījumā izraisa tādus alerģijas simptomus kā iesnas un flegma bronhos..

Turklāt H2 receptoru stimulēšana ietekmē imūnreakciju:

IgE tiek inhibēts - imūnproteīni, kas uz gļotādām uzņem svešu olbaltumvielu, kavē eozinofilu (balto asins imūno šūnu, kas atbildīgas par alerģiskām reakcijām) migrāciju uz iekaisuma vietu, pastiprina T-limfocītu inhibējošo iedarbību..

  • H3 receptori atrodas nervu šūnās, kur tie piedalās nervu impulsa vadīšanā, kā arī izraisa citu neirotransmiteru izdalīšanos: norepinefrīnu, dopamīnu, serotonīnu, acetilholīnu. Daži antihistamīna līdzekļi, piemēram, difenhidramīns, kopā ar H1 receptoriem iedarbojas uz H3 receptoriem, kas izpaužas kā vispārēja centrālās nervu sistēmas nomākšana, kas izpaužas miegainībā, reakciju uz ārējiem stimuliem kavēšanā. Tādēļ neselektīvie antihistamīna līdzekļi jāievēro piesardzīgi cilvēkiem, kuru darbība prasa ātru reakciju, piemēram, transportlīdzekļu vadītājiem. Pašlaik ir izstrādātas selektīvās zāles, kas neietekmē H3 receptoru darbu, tās ir astemizols, loratadīns utt..
  • H4 receptori ir sastopami baltajās asins šūnās - eozinofilos un bazofilos. To aktivizēšana izraisa imūnās atbildes.

Histamīna bioloģiskā loma

Histamīnam ir 23 fizioloģiskas funkcijas, jo tā ir ļoti reaģējoša ķīmiska viela, kas viegli mijiedarbojas.

Histamīna galvenās funkcijas ir:

  • Vietējās asins piegādes regulēšana
  • Histamīns ir iekaisuma starpnieks.
  • Kuņģa skābuma regulēšana
  • Nervu regulēšana
  • Citas funkcijas

Vietējās asins piegādes regulēšana

Histamīns regulē vietējo asins piegādi orgāniem un audiem. Ar intensīvu darbu, piemēram, muskuļiem, rodas skābekļa trūkuma stāvoklis. Reaģējot uz vietējo audu hipoksiju, izdalās histamīns, kas izraisa kapilāru paplašināšanos, palielinās asins plūsma un līdz ar to arī skābekļa plūsma..

Histamīns un alerģijas

Histamīns ir galvenais iekaisuma starpnieks. Tās piedalīšanās alerģiskajās reakcijās ir saistīta ar šo funkciju.

Saistītā veidā tas ir atrodams saistaudu un bazofilu un eozinofilu - balto asins šūnu - tuklo šūnu granulās. Alerģiska reakcija ir imūnā atbilde uz sveša proteīna, ko sauc par antigēnu, iebrukumu. Ja šis proteīns jau ir iekļuvis organismā, imunoloģiskās atmiņas šūnas saglabāja informāciju par to un pārnesa to īpašos proteīnos - imūnglobulīnos E (IgE), kurus sauc par antivielām. Antivielām piemīt specifiskuma īpašība: tās atpazīst un reaģē tikai uz viņu pašu antigēniem.

Kad olbaltumvielu antigēns atkal nonāk organismā, tos atpazīst antivielas-imūnglobulīni, kurus iepriekš šis proteīns sensibilizēja. Imūnglobulīni - antivielas saistās ar antigēna proteīnu, veidojot imunoloģisko kompleksu, un viss šis komplekss ir piestiprināts pie tuklo šūnu un / vai bazofilu membrānām. Tuklas šūnas un / vai bazofīli uz to reaģē, izdalot histamīnu no granulām ārpusšūnu vidē. Kopā ar histamīnu no šūnas izdalās citi iekaisuma mediatori: leikotriēni un prostaglandīni. Kopā tie dod priekšstatu par alerģisku iekaisumu, kas izpaužas dažādos veidos, atkarībā no primārās sensibilizācijas.

  • No ādas: nieze, apsārtums, pietūkums (H1 receptori)
  • Elpošanas trakts: gludo muskuļu kontrakcijas (H1 un H2 receptori), gļotādas tūska (H1 receptori), palielināta gļotu ražošana (H1 un H2 receptori), samazināts plaušu asinsvadu lūmenis (H2 receptori). Tas izpaužas kā nosmakšanas sajūta, skābekļa trūkums, klepus, iesnas..
  • Kuņģa-zarnu trakts: zarnu gludo muskuļu (H2 receptoru) kontrakcija, kas izpaužas kā spastiskas sāpes, caureja.
  • Sirds un asinsvadu sistēma: asinsspiediena pazemināšanās (H1 receptori), sirds ritma traucējumi (H2 receptori).

Histamīna izdalīšanos no tuklajām šūnām var veikt eksocītiskā veidā, nesabojājot pašu šūnu, vai arī notiek šūnas membrānas plīsums, kas noved pie tā, ka asinīs vienlaicīgi nonāk gan histamīns, gan citi iekaisuma mediatori. Tā rezultātā notiek tāda briesmīga reakcija kā anafilaktiskais šoks ar spiediena kritumu zem kritiskā, krampji un sirdsdarbības traucējumi. Stāvoklis ir dzīvībai bīstams, un pat neatliekamā medicīniskā palīdzība ne vienmēr ietaupa.

Lielā koncentrācijā histamīns izdalās visu iekaisuma reakciju laikā, gan saistībā ar imunitāti, gan ar imūno.

Kuņģa skābuma regulēšana

Kuņģa enterohromafīna šūnas izdala histamīnu, kas caur H2 receptoriem stimulē parietālās šūnas. Parietālās šūnas no asinīm sāk absorbēt ūdeni un oglekļa dioksīdu, ko enzīms karboanhidrāze pārvērš ogļskābē. Parietālo šūnu iekšpusē ogļskābe sadalās ūdeņraža jonos un bikarbonāta jonos. Bikarbonāta joni tiek nosūtīti atpakaļ asinīs, un ūdeņraža joni caur K + H + sūkni nonāk kuņģa lūmenā, pazeminot pH skābās puses virzienā. Ūdeņraža jonu transports notiek ar enerģijas patēriņu, kas izdalīts no ATP. Kad kuņģa sulas pH kļūst skābs, histamīna izdalīšanās apstājas.

Nervu sistēmas regulēšana

Centrālajā nervu sistēmā histamīns izdalās sinapsēs - nervu šūnu savienojumā ar otru. Histamīna neironi ir atrodami tuberomammillary kodola hipotalāma aizmugurējā daivā. Šo šūnu procesi atšķiras visā smadzenēs, caur priekšējo smadzeņu mediālo saišķi tie nonāk smadzeņu puslodes garozā. Histamīna neironu galvenā funkcija ir uzturēt smadzenes nomodā, relaksācijas / noguruma periodos to aktivitāte samazinās, un ātrā miega fāzē tie ir neaktīvi.

Histamīnam ir aizsargājoša iedarbība uz centrālās nervu sistēmas šūnām, tas samazina noslieci uz krampjiem, aizsargā pret išēmiskiem bojājumiem un stresa sekām.

Histamīns kontrolē atmiņas mehānismus, veicinot informācijas aizmirstību.

Reproduktīvā funkcija

Histamīns ir saistīts ar dzimumtieksmes regulēšanu. Histamīna injicēšana kavernozajā korpusā vīriešiem ar psihogēnu impotenci atjaunoja erekciju 74% no viņiem. Tika konstatēts, ka H2 receptoru antagonisti, kurus parasti lieto peptiskās čūlas slimības ārstēšanā, lai samazinātu kuņģa sulas skābumu, izraisa libido zudumu un erektilās disfunkcijas..

Histamīna iznīcināšana

Pēc savienojuma ar receptoriem starpšūnu telpā izdalītais histamīns tiek daļēji iznīcināts, bet lielākoties tas nonāk tuklo šūnu šūnās, uzkrājoties granulās, no kurienes to atkal var atbrīvot aktivizējošu faktoru iedarbībā..

Histamīna iznīcināšana notiek divu galveno enzīmu iedarbībā: metiltransferāzes un diamīnoksidāzes (histamināzes).

Metiltransferāzes ietekmē S-adenozilmetionīna (SAM) klātbūtnē histamīns tiek pārveidots par metilhistamīnu.

Šī reakcija galvenokārt notiek centrālajā nervu sistēmā, zarnu gļotādās, aknās, tuklās šūnās (tukšās šūnas, tuklās šūnas). Izveidotais metilhistamīns var uzkrāties tuklo šūnu šūnās un, izejot no tām, mijiedarboties ar histamīna H1 receptoriem, izraisot visu to pašu iedarbību.

Histamināze pārveido histamīnu par imidazoletiķskābi. Šī ir galvenā histamīna inaktivācijas reakcija, kas notiek zarnu audos, aknās, nierēs, ādā, aizkrūts dziedzera (aizkrūts dziedzera) šūnās, eozinofilos un neitrofilos audos..

Histamīns var saistīties ar dažām asins olbaltumvielu daļām, kas kavē pārmērīgu brīvā histamīna mijiedarbību ar specifiskiem receptoriem.

Neliels histamīna daudzums neizmainītā veidā izdalās ar urīnu.

Pseidoalerģiskas reakcijas

Attiecībā uz ārējām izpausmēm pseidoalerģiskas reakcijas neatšķiras no patiesās alerģijas, taču tām nav imunoloģiska rakstura, t.i. nespecifisks. Ar pseidoalerģiskām reakcijām nav primāras vielas - antigēna, ar kuru olbaltumvielu antivielas saistītos ar imunoloģisko kompleksu. Alerģiskie testi ar pseidoalerģiskām reakcijām neko neatklās, jo pseidoalerģiskas reakcijas cēlonis nav svešas vielas iekļūšana organismā, bet gan paša organisma neiecietība pret histamīnu. Neiecietība rodas, ja tiek traucēts līdzsvars starp ar pārtiku uzņemto un no šūnām izdalīto histamīnu un tā dezaktivēšanu ar fermentiem. Pseidoalerģiskas reakcijas to izpausmēs neatšķiras no alerģiskām. Tie var būt ādas bojājumi (nātrene), elpceļu spazmas, aizlikts deguns, caureja, hipotensija (pazemina asinsspiedienu), aritmija.

Kas ir histamīna un histamīna receptori

Šis savienojums pirmo reizi tika sintezēts 1907. gadā, un tikai vēlāk, konstatējot tā saistību ar dzīvnieku audiem un tajos esošajām tukšajām šūnām, tas ieguva savu nosaukumu un zinātnieki saprata, kas ir histamīns un kādi ir histamīna receptori. Jau 1910. gadā angļu fiziologs un farmakologs Henrijs Deils (1936. gada Nobela prēmijas laureāts par darbu par acetilholīna nozīmi nervu impulsu pārnešanā) pierādīja, ka histamīns ir hormons, un dzīvniekiem intravenozi ievadot, tam ir bronhospastiskas un vazodilatējošas īpašības. Turpmākie pētījumi galvenokārt koncentrējās uz procesu līdzību, kas attīstās, reaģējot uz antigēna ievadīšanu sensibilizētam dzīvniekam, un bioloģisko efektu, kas rodas pēc hormonu injekcijām. Tikai pagājušā gadsimta 50. gados tika konstatēts, ka histamīns ir bazofilos un tukšās šūnās un no tiem izdalās alerģijas gadījumā.

Histamīna vielmaiņa (sintēze un sadalīšanās)

No iepriekš minētā ir skaidrs, kas tas ir histamīns, bet kā notiek tā sintēze un turpmākā vielmaiņa?.

Basofīli un tukšās šūnas ir galvenie ķermeņa veidojumi, kuros tiek ražots histamīns. Mediātors tiek sintezēts Golgi aparātā no aminoskābes histidīna ar histidīna dekarboksilāzes darbību (skatīt sintēzes shēmu iepriekš). Jaunizveidotais amīns tiek jonu mijiedarbībā ar sānu ķēžu skābes atlikumiem komplicēts ar heparīnu vai strukturāli saistītiem proteoglikāniem..

Pēc sintēzes izdalītais histamīns tiek ātri metabolizēts (pusperiods - 1 min) galvenokārt divos veidos:

  1. oksidēšanās (30%),
  2. metilēšana (70%).

Lielākā daļa metilētā produkta tiek izvadīta caur nierēm, un tā koncentrācija urīnā var būt kritērijs histamīna kopējai endogēnai sekrēcijai. Nelielus neirotransmitera daudzumus spontāni izdala, atpūšoties ādas tukšajām šūnām apmēram 5 nmol līmenī, kas pārsniedz hormona koncentrāciju asins plazmā (0,5-2,0 nmol). Papildus tuklo šūnu un bazofilu histamīnu var ražot trombocīti, nervu sistēmas šūnas un kuņģis.

Histamīna receptori (H1, H2, H3, H4)

Histamīna bioloģiskās iedarbības spektrs ir diezgan plašs, jo ir vismaz četri histamīna receptoru veidi:

Tie pieder pie visizplatītākās ķermeņa sensoru klases, kas ietver vizuālo, ožas, ķīmijteraktisko, hormonālo, neirotransmisiju un vairākus citus receptorus. Mugurkaulnieku klases struktūru dažādība var svārstīties no 1000 līdz 2000, un kopējais atbilstošo gēnu skaits parasti pārsniedz 1% no genoma tilpuma. Tās ir salocītas olbaltumvielu molekulas, kas 7 reizes “sašuj” ārējo šūnu membrānu un ir saistītas ar G proteīnu no iekšējās puses. G-proteīnus pārstāv arī liela ģimene. Viņus vieno kopīga struktūra (tās sastāv no trim apakšvienībām: α, β un γ) un spēja saistīt guanīna nukleotīdu (tāpēc nosaukums ir "guanīnu saistošie proteīni" vai "G-proteīni")..

Ir zināmi 20 Gα ķēdes, 6 - Gβ un 11 - Gγ, varianti. Signāla transdukcijas laikā (skatīt attēlu iepriekš) atpūtai piesaistītās G-proteīna apakšvienības tiek sadalītas monomērā α un dimērā βγ. Pamatojoties uz α-apakšvienību struktūras atšķirībām, G-proteīni tiek sadalīti 4 grupās (αs, αi, αq, α12). Katrai grupai ir savas intracelulāro signālu ceļu iniciēšanas pazīmes. Tādējādi specifiskā liganda-receptora mijiedarbības gadījumā šūnu reakciju nosaka gan ar paša histamīna receptora specifiku un struktūru, gan ar to saistītā G-proteīna īpašībām..

Atzīmētās pazīmes ir raksturīgas arī histamīna receptoriem. Tos kodē atsevišķi gēni, kas atrodas dažādās hromosomās, un tie ir saistīti ar dažādiem G-n-proteīniem (skatīt tabulu zemāk). Turklāt dažu veidu H-receptoru audu lokalizācijā ir būtiskas atšķirības. Ar alerģijām lielākā daļa seku tiek realizētas caur H1-histamīna receptori. Novērotā G-proteīna aktivācija un α izdalīšanāsq / 11-ķēdes ar fosfolipāzes C starpniecību uzsāk membrānas fosfolipīdu šķelšanos, inozitola trifosfāta veidošanos, proteīnkināzes C stimulēšanu un kalcija mobilizāciju, ko papildina šūnu reaktivitātes izpausme, ko dažkārt sauc par "histamīna alerģiju" (piemēram, degunā - rinoreja, plaušās - bronhu spazmas, ādā - nātrene un pūslīšu veidošanās). Vēl viens signālu ceļš no H1-histamīna receptors var izraisīt transkripcijas faktora NF-κB aktivāciju, kas parasti tiek realizēta, veidojot iekaisuma reakciju..

Cilvēka histamīna receptori
Histamīna receptoriG-proteīnsHromosomaLokalizācija
H1αq3Gludie bronhu un zarnu muskuļi, asinsvadi
H2αspieciKuņģis
H3α20Nervi
H4α18Kaulu smadzeņu šūnas, eozinofīli

Histamīns spēj uzlabot Th2 imūnreakciju, nomācot IL-12 ražošanu un aktivējot IL-10 sintēzi antigēnu prezentējošās šūnās. Turklāt tas palielina CD86 ekspresiju uz šo šūnu virsmas.

Tomēr histamīna ietekme T-limfocītu līmenī var būt atšķirīga (līdz pat pretējai). Tātad starpnieks caur histamīna H receptoriem1 uzlabo stimulēto Th1 šūnu proliferāciju un IFN-y ražošanu. Tajā pašā laikā tam var būt inhibējoša ietekme uz Th2 limfocītu mitotisko aktivitāti un šo šūnu IL-4 un IL-13 sintēzi. Šajā gadījumā sekas tiek realizētas caur H2-histamīna receptori. Šķiet, ka pēdējās parādības atspoguļo reversās saites mehānismu, kura mērķis ir mazināt alerģisko reakciju. IL-3 ietekmē, kas ir masas šūnu un bazofilu augšanas faktors, kā arī histidīna dekarboksilāzes induktors, H1-histamīna receptori uz Th1 limfocītiem (bet ne Th2).

Histamīns: kāda ir šī viela, tās loma un funkcijas

Histamīns ir bioloģiskas izcelsmes viela, kas atrodas katra cilvēka ķermenī. Histamīns stimulē šūnu aizsardzību pret dažādiem faktoriem. Histamīns atrodas gandrīz visās ķermeņa šūnās.

Daudzu vitālo funkciju universālajam regulatoram - histamīnam - joprojām netiek pievērsta pietiekama uzmanība, lai gan tas lielā mērā regulē centrālās nervu, sirds un asinsvadu sistēmas, imūnās, gremošanas un endokrīnās sistēmas darbību. Tomēr dažreiz histamīnu turpina uzskatīt tikai par alerģijas starpnieku. Daļēji tas ir saistīts ar faktu, ka mūsdienu pasaulē alerģisko slimību izplatība nepārtraukti pieaug, un antihistamīna lietošana joprojām ir prioritāte šādu pacientu ārstēšanā. Tomēr esošie uzskati par antihistamīna līdzekļiem joprojām ir virspusēji, jo lielāko daļu mūsdienu publikāciju par histamīna un zāļu ietekmi uz tā satura pieaugumu pasūta farmācijas uzņēmumi un tie ir veltīti tikai vienai narkotikai, kas pasludināta par efektīvu.

Faktori, kas izraisa histamīna izdalīšanos, var būt:

  • alerģiskas reakcijas;
  • dažādas slimības;
  • trauma;
  • starojuma iedarbība;
  • stress;
  • lietojot noteiktus medikamentus.

Histamīns ir viela, kas alerģisku reakciju laikā šūnās izdalās lielos daudzumos, tāpēc alerģijas slimnieki dzer antihistamīna līdzekļus.

Neskatoties uz pierādīto antihistamīna efektivitāti akūtu alerģisku procesu ārstēšanā, praksē netiek izmantota visa to iedarbība, kas izskaidrojams ar holistiska viedokļa trūkumu par histamīna lomu un nozīmi organisma vitālajā darbībā..

Tas viss radīja nepieciešamību pievērst medicīnas aprindu uzmanību histamīna lomas izpētei galvenajos fizioloģiskajos procesos un receptoru blokatoru racionālai lietošanai, ņemot vērā galvenos darbības mehānismus, pleiotropo iedarbību, norādes un kontrindikācijas zāļu izrakstīšanai īpašās klīniskās situācijās..

Histamīna izpētes vēsture

Histamīns nebūt nav pilnībā izprasts. Histamīna un tā receptoru aparāta izpētes vēsture ir vairāk nekā 100 gadus veca un balstās uz daudzu pētnieku un vismaz četru Nobela prēmijas laureātu darbu. Pirmo reizi histamīns tika izolēts no graudaugu indīgā sēnīšu parazīta melnā grauda (Claviceps purpurea), un tā fizioloģisko efektu pētīja pētnieku grupa, kuru vadīja Nobela prēmijas laureāts 1936. gadā Henrijs Hallets Deils (1874-1968)..

Histamīns tika izolēts no dzīvnieku un cilvēku audiem, un tā galvenās funkcijas noteica vācu ķīmiķis Ādolfs Vindauss (Windaus Adolf, 1876-1959), Nobela prēmijas laureāts 1928 un W. Vogt 1907. gadā.

Histamīna vadošā loma alerģisku reakciju rašanās laikā pirmo reizi tika aprakstīta 1920. gadā un eksperimentāli apstiprināta tikai 1937. gadā, kā arī pirmo antihistamīna līdzekļu sintēze, ko veica itāļu un šveiciešu farmakologs Daniels Bovets (1907-1992), Nobela prēmijas laureāts 1957.

Pagājušā gadsimta 40. gados sākās aktīva jaunu vielu ar antihistamīna aktivitāti sintēze, kuras izpēte un pielietošana noveda pie histamīna receptoru neviendabīguma atklāšanas. Izrādījās, ka antihistamīni nav ķīmiski saistīti ar histamīnu, taču tiem piemīt selektīvas bloķējošas īpašības. Jā, viņi spēcīgi nomāca histamīna izraisītas viscerālās muskuļu kontrakcijas, bet nedarbojās uz histamīna izraisītu skābes ražošanu, dzemdes relaksāciju vai sirds stimulāciju, vazodilatāciju. Dažādu receptoru aprakstā liela nozīme bija britu farmakologa Heinza Šilda (1906-1984) publikācijai British Journal of Pharmacology 1947. gadā..

Tomēr 50. gados zinātnieku galvenie centieni bija vērsti nevis uz receptoru veidu izpēti, bet gan uz šūnu metabolismu, galveno histamīna avotu funkciju un lokalizāciju. Šajā laikā tika konstatēts, ka mastu šūnās ir liels daudzums histamīna, ka tas regulē kuņģa sekrēciju un turklāt tam ir spēcīgs vazodilatācijas efekts. Atlikušo neviendabīgumu apstiprināja skotu farmakologs Džeimss Kāpēca Bleks (1924-2010), kurš 1988. gadā saņēma Nobela prēmiju par H2 receptoru atklāšanu un to blokatora cimetidīna sintēzi (kopā ar blokatoru sintēzi)..

Astoņdesmitajos gados turpinājās aktīvi histamīna ietekmes pētījumi centrālajā nervu sistēmā, un 1987. gadā tika aprakstīti H3 receptori, kas ir atbildīgi arī par histamīna ražošanas pašregulāciju..

Šī gadsimta sākumā tika izolēti H4 receptori, kuru funkcijas vēl nav pilnībā izveidotas..

Kas ir histamīns? Kāda ir tā loma organismā?

Neskatoties uz tik ilgu histamīna iedarbības aprakstīšanas un izpētes vēsturi, tos turpina pētīt, lai gan vairs nav šaubu, ka histamīns ir vissvarīgākais svarīgāko fizioloģisko un patoloģisko procesu universālais starpnieks. Brīvais histamīns ir ļoti aktīva viela ar daudzvirzienu darbību, taču tā galvenos efektus var grupēt.

Pirmkārt, histamīns ir centrālās nervu sistēmas neirotransmiters, uz kura šūnām atrodami visu četru veidu receptori. Tas pastiprina kortikotropīna ražošanu hipofīzes priekšējā daļā un regulē diennakts ciklu un termoregulāciju citu dopamīna, acetilholīna, α-aminobutilskābes, glutamāta nervu mediatoru sintēzes un izdalīšanās dēļ. Tika konstatēts, ka histamīns palielina neironu, tostarp sānu vestibulārā kodola, uzbudināmību un jutīgumu un aktivizē motoriskās reakcijas. Turklāt tas regulē miegu un pamošanos, kā arī uzvedību. PubMed datubāzē vairāk nekā 11 000 publikāciju ir veltītas histamīna lomai nervu sistēmas darbībā, taču klīniskā medicīnā farmakoloģisko efektu uz šo efektu praktiski neizmanto..

Otrkārt, histamīnu var uzskatīt par adaptācijas regulatoru, jo tas piedalās kortikotropīna ražošanā, kā arī asinsvadu un orgānu gludo muskuļu tonusa neirohumorālās regulēšanas dēļ. Adrenalīna ietekmē, kas izdalās virsnieru dziedzera refleksās ierosmes rezultātā histamīna ietekmē, rodas arteriolu spazmas un tahikardija, paaugstinās asinsspiediens, orgānu gludie muskuļi, bronhi un bronhioli spazmas. Turpmākā histamīna darbība izraisa kapilāru paplašināšanos un asins stagnāciju tajos, kas izraisa to sienu caurlaidības palielināšanos, plazmas izdalīšanos no traukiem, apkārtējo audu tūsku, asiņu sabiezēšanu un asinsspiediena pazemināšanos. Turklāt histamīns ir tieši spēcīga vazoaktīva viela, jo tas ietekmē slāpekļa oksīda aktīvā vazodilatatora izdalīšanos.

Treškārt, histamīns ir svarīga jebkura iekaisuma bioloģiski aktīva viela, kas lielā mērā izraisa sāpes, jo tā tieši ietekmē nervu galus. Tomēr histamīna loma iekaisumā neaprobežojas tikai ar tā aktivizēšanu, tā darbojas arī kā iekaisuma reakcijas ierobežotājs. Histamīna ietekmē tiek aktivizēta saistaudu izplatīšanās parenhīmas orgānos, kas ierobežo iekaisuma bojājumu procesa izplatīšanos..

Ceturtkārt, histamīns ir iesaistīts daudzu šūnu proliferācijas un diferenciācijas procesos, piemēram, asinsradi un embriopoēzi, ir spēcīgs imūnregulators. Tas palielina šūnu antigēnu uzrādīšanas spēju, aktivizē B-limfocītus un T-palīgus, stimulē interferona-α ražošanu, eozinofilu un neitrofilu šūnu adhēzijas molekulu izpausmi..

Piektkārt, histamīns nodrošina alerģisku reakciju rašanos un attīstību, kas ir vispazīstamākā histamīna ietekme, kurai PubMed datu bāzē ir veltīti vairāk nekā 22 000 avotu. Faktiski šis efekts izpaužas histamīna pārpalikuma parādīšanās apstākļos, un tas galvenokārt ir saistīts ar neiro-endokrīnās mijiedarbības pārkāpumu un asinsvadu un orgānu gludo muskuļu tonusu. Izšķir arī alerģiskas reakcijas, kas rodas no histamīna izdalīšanās ķermeņa audos bez imūnkomponenta, tomēr to diferencēšana no patiesi alerģiskiem ir ārkārtīgi sarežģīta, jo klīniskās izpausmes ir gandrīz identiskas.

Ne mazāk svarīga ir histamīna līdzdalība dziedzeru sekrēcijas regulēšanā, tas izraisa gremošanas un izdales dziedzeru sekrēcijas aktivizēšanos, kas jo īpaši izpaužas ar kuņģa sulas sekrēcijas palielināšanos. Histamīns ietekmē arī CC sistēmas darbību, kur tiek atrasti visu četru veidu receptori, kas atrodas nevienmērīgi, kuru aktivizēšana un kavēšana izraisa sarežģītus, dažkārt pretējus efektus.

Histamīna sirds stimulējošā iedarbība ir zināma kopš tā pirmā apraksta - apmēram 100 gadus. Pēc zinātnieku domām, histamīna receptoru sistēma sirdī ir veidota līdzīgi kā adrenerģiskā. Tomēr histamīna regulēšanas loma CC sistēmas aktivitātē ir mazāk ietekmīga nekā adrenerģiskā, un tāpēc tā ir mazāk pētīta. Ir aprakstīts, ka histamīnam ir pozitīvs inotropisks un hronotropisks efekts (H2 receptori), tas stimulē adenilāta ciklāzi (H2) kambaros, izraisa koronāro asinsvadu paplašināšanos (H2) vai vazokonstrikciju (H1), nomāc kateholamīnu izdalīšanos no simpātiskiem sirds neironiem (H3 un H4), kas samazina reperfūzijas aritmiju iespējamību. Tas ir, H2 receptoru stimulēšanas ietekme atbilst β-adrenerģiskajiem un H1 receptori - adrenerģiskajiem.

Diezgan sen (1910. gadā) tika aprakstīts histamīna aritmogēniskais efekts, kas ir saistīts arī ar vairākiem mehānismiem: H1 izraisītu AV vadīšanas palēnināšanos, H2, ko izraisa sinusa mezgla palielināta aktivitāte un kambaru uzbudināmība. Turklāt histamīna netiešajai aritmogēniskajai iedarbībai, ko izraisa išēmija histamīna izraisīta koronārā vazospazma dēļ, ir patoģenētiska nozīme. Zinātnieki uzskata, ka stenokardija pēc ēšanas var būt saistīta arī ar histamīna darbību, jo to nomāc H2 receptoru blokatori.

Histamīna ietekme uz CC sistēmu ir saistīta arī ar tā vazoaktīvo komponentu. Tādējādi histamīns palielina asinsvadu sienas caurlaidību, iznīcinot endotēlija barjeru, un regulē slāpekļa oksīda aktīvā vazodilatatora atbrīvošanos no endotēlija šūnām. Tiek uzskatīts, ka koronāro artēriju spazmas un to lēna relaksācija ir saistītas ar asinsvadu gludo muskuļu H1 un H2 receptoriem, H1 antagonistiem nomācot ātro relaksācijas komponentu, bet H2 blokatoriem - lēno komponentu, un vienlaicīga abu šo antagonistu lietošana novērš amīnu izraisīto relaksāciju. Tādējādi histamīns ir universāls gandrīz visu vitālo procesu regulators..

Galvenās histamīna starpnieka un regulējošās funkcijas

Histamīns ir universāls regulators. Ir skaidrs, ka tik spēcīgs regulators nevar brīvā stāvoklī cirkulēt ievērojamā daudzumā. Histamīns organismā ir neaktīvā stāvoklī un tiek uzglabāts depo, no kuriem galvenie ir asins šūnas, kas faktiski nodrošina universālā regulatora - asins un audu bazofilu (tuklo šūnu), eozinofilu un mazākā mērā arī trombocītu - sistēmisko darbību. Turklāt histamīns ir atrodams plaušu, ādas, gremošanas trakta, siekalu dziedzeru uc šūnās. Brīvs histamīns nelielos daudzumos atrodas asinīs un citos bioloģiskos šķidrumos. Depam histamīns tiek lokalizēts granulās kopā ar citiem amīniem (serotonīnu), proteāzēm, proteoglikāniem, citokīniem, no kurienes to var ātri izdalīt degranulācijas laikā.

Tomēr līdz šim precīzie degranulācijas procesu mehānismi ar histamīna izdalīšanos paliek neskaidri. Process ir diezgan sarežģīts, par ko liecina visu četru veidu klātbūtne mastocītos un bazofilos. Mūsdienās tiek uzskatīts, ka H1 un H2 receptoru aktivizēšanās noved pie masu šūnu un bazofilu uzsākto slimību rašanās, savukārt H4 receptori - pret alerģiskām, iekaisīgām un autoimūnām slimībām..

Histamīna izdalīšanos no šūnas var sākt gan ar specifiskiem imūnsistēmas, gan nespecifiskiem nesaimnieciskiem endogēniem mehānismiem, kā arī ar vairākiem eksogēniem faktoriem. Histamīna izdalīšanās imūno mehānismu izraisa bazofilos fiksēto imūnglobulīnu E mijiedarbība ar alergēnu. Endogēnās proteāzes un citas bioloģiski aktīvās vielas pieder pie neimūno degranulācijas aktivatoriem. Eksogēni histamīna izdalīšanās stimulatori var būt emocionāls un fizisks stress, hipoksija, traumas, starojums, daudzi toksīni, piemēram, baktēriju.
Izdalīto histamīnu ātri iznīcina vairāki ceļi, no kuriem galvenais ir metilēšana ar histamīna metiltransferāzi, kas tiek veikta galvenokārt zarnu un aknu gļotādās, monocītos..

Otrais histamīna metabolisma ceļš ir oksidatīvā deaminēšana ar diamīna oksidāzi (histamināzi) zarnu, aknu, ādas, aizkrūts dziedzera audos, placentā, kā arī eozinofilos un neitrofilos audos. Histamīna sānu ķēdes aminogrupas acetilēšana notiek arī ar acetilhistamīna veidošanos un sānu struktūru metilēšanu līdz dimetilhistamīnam. Histamīna metabolītu pārpalikums izdalās ar urīnu.

Ņemot vērā histamīna regulējošās darbības daudzpusību, katrā konkrētajā gadījumā tā darbības klīniskā ietekme var ievērojami atšķirties, kas galvenokārt ir atkarīgs no receptoriem, uz kuriem tas iedarbojas. Tāpat kā adrenerģiskā sistēma, ievērojama histamīna daudzuma izdalīšanos papildina ietekme uz visu veidu receptoriem, attīstoties sarežģītām sistēmiskām klīniskām izpausmēm. Parasti mērena histamīna daudzuma klīniskā iedarbība izpaužas kā ādas nieze, sāpes (nervu galu kairinājums), tūska (vazodilatācija un palielināta asinsvadu caurlaidība), hiperēmija (vazodilatācija), hipotensija (vazodilatācija), tahikardija, AV vadīšanas palēnināšanās (parasimpātiskās aktivācijas). Katra no šīm sekām var izpausties ar dažādu stiprumu un jebkurā kombinācijā, kas ievērojami sarežģī diagnozi. Turpmāka histamīna daudzuma palielināšanās cirkulācijā var izraisīt jau pretējus draudošus efektus: koronāro asinsvadu spazmas, aritmijas, šoku. Tieši ar vairākām histamīna ietekmes izpausmēm ir saistīta alerģijas klīniskā attēla polimorfisms, ieskaitot narkotiku.

Pārmērīga histamīna uzkrāšanās audos un šķidrumos ir aprakstīta dažādos klīniskos apstākļos:

  1. Alerģiskas slimības (atopiskā bronhiālā astma, nātrene, alerģiskais dermatīts, Kvinkes tūska, alerģiskais rinosinusīts, siena drudzis, zāļu alerģija, pārtikas alerģija) pacientiem ar zāļu alerģijām; histamīna līmenis asinīs var paaugstināties līdz 10 μmol / l;
  2. Hroniska mieloīdā leikēmija, kuras tipiskā izpausme ir eozinofīlā-bazofilā asociācija; histamīna līmenis asinīs var paaugstināties līdz ļoti augstām vērtībām - līdz 1 mg / l;
  3. Ļaundabīga mastocitoma;
  4. Reimatoīdais artrīts;
  5. Miokarda infarkts (pirmajās 3-6 dienās);
  6. Aknu bojājumi (hepatīts, ciroze), kurā histamīna satura palielināšanās var būt saistīta ar kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlu rašanos;
  7. Grūtnieču toksikoze.

Histamīna daudzkārtējie sistēmiskie un lokālie efekti nav pilnībā izpētīti, klīniskajā praksē tie tiek nepietiekami izmantoti un tiem nepieciešama sistematizācija. Histamīns ir universāls gandrīz visu ķermeņa svarīgo procesu regulators, jo tas darbojas kā:

  • centrālais neirotransmiteris;
  • adaptogēns, vazoregulators;
  • bioloģiski aktīvā iekaisuma viela;
  • embriogenezes un hematopoēzes dalībnieks;
  • imūnregulators un alerģisku reakciju izraisītājs;
  • gremošanas un ekskrēcijas dziedzeru sekrēcijas aktivators;
  • sirds inotrops un hronotrops.

Kāds ir tik universāla sistēmiska atšķirīga histamīna efekta cēlonis? Pirmkārt, tas ir saistīts ar histamīna saistīšanos ar dažāda veida specifiskiem receptoriem: ar H1, H2, H3- vai H4-, kas tāpēc tiek aktivizēti. Tomēr medicīnas zināšanas par saistīšanās receptora histamīna atlases procesiem un šādas ietekmes preferenciālu lokalizāciju joprojām praktiski nav, un pieejamie zinātniskie fakti par histamīna darbības receptoru aparātu prasa sistematizāciju..

Receptoru izpēte sākās aktīvi tikai no pagājušā divdesmitā gadsimta 40. gadiem, kad tika atklāta nesen sintezēto antihistamīna līdzekļu selektivitāte, kas vai nu tikai nomāca šūnās esošā histamīna izraisīto viscerālo muskuļu kontrakciju, vai arī atsevišķi ietekmēja histamīna izraisīto skābes ražošanu, dzemdes relaksāciju vai sirds stimulāciju... Britu farmakologa Heinca Oto Šilda (1906-1984) un skotu zinātnieka James Whyte Black (1924-2010), kas 1988. gadā saņēma Nobela prēmiju par H2 receptoru atklāšanu un to blokatoru sintēzi, darbam bija liela nozīme dažādu receptoru funkcijas izpētē. cimetidīns. 1987. gadā tika aprakstīti H3 receptori un šī gadsimta sākumā - H4 receptori, kuru funkcijas vēl nav izveidotas.

Tātad šodien ir aprakstīti 4 veidu receptori, kuru klātbūtne dažādos daudzumos dažādās šūnās izraisa histamīna kā visu vitālo procesu universāla regulatora sistēmisku universālu efektu.

Visu veidu histamīna receptori šūnās, piemēram, adrenerģiskie receptori, pieder pie šūnu receptoriem, kas saistīti ar G-olbaltumvielām (G-proteīniem saistīti receptori - GPCR). Pēdējos gados, pateicoties jaunākajām tehnoloģijām, ir parādījušies pierādījumi, ka GPC ģimenes H1, H2, H3 un, iespējams, un H4 receptori ir aktīvas struktūras un tiem ir tā sauktā konstitutīvā (spontāna) receptoru aktivitāte neatkarīgi no pievienotā aktivatora (histamīna) vai viņa bloķētājs. Tas ir, viņiem pašiem pastāvīgi ir aktīva regulējoša loma intracelulārajos procesos un šo šūnu savienojumos ar citiem. Pārsvarā visvairāk pētīti H1 un H2 receptori.

H1 receptori ir kodēti 3. hromosomā un ir saistīti ar Gq / 11 proteīnu. To stimulēšana ar histamīnu izraisa šūnu funkciju palielināšanos cikliskā guanīna monofosfāta līmeņa paaugstināšanās un fosfolipāžu A2, D, C un kodola transkripcijas faktora kB (NF-kB) aktivācijas dēļ. Ievērojams skaits H1 receptoru tika atrasts uz bronhu, zarnu, artēriju, vēnu, kapilāru gludajiem muskuļiem, uz centrālās nervu sistēmas kardiomiocītiem un neironiem. Klīniski to stimulācija tiek reģistrēta, kad asinīs parādās ievērojams daudzums histamīna un izpaužas kā bronhu spazmas, paaugstināta asinsvadu caurlaidība plazmā (tūska) un nieze. H1 receptoru aktivācija, kas atrodas uz miokardiocītiem, palēnina AV vadīšanu.

Receptoru raksturojums un to stimulēšanas ietekme

H1 receptors

Vēlamā lokalizācija: bronhu, zarnu, artēriju, vēnu, kapilāru, sirds, CNS neironu gludie muskuļi.

Darbības mehānisms: fosfolipāžu A2, D, C aktivācija, transkripcijas kodola faktors kB un cikliskā guanīna monofosfāta līmeņa paaugstināšanās.

Stimulējoša iedarbība: bronhu spazmas, paaugstināta asinsvadu caurlaidība plazmā, ādas nieze.

H2 receptors

Vēlamā lokalizācija: kuņģa gļotādas parietālās šūnas, artēriju gludie muskuļi, centrālās nervu sistēmas neironi, miokarda šūnas, miometrijs, tukšās šūnas, bazofīli un neitrofilie leikocīti, T-limfocīti, adipocīti.

Darbības mehānisms: cikliskā adenozīna monofosfāta līmeņa paaugstināšana, asins šūnu ķīmijtakses inhibēšana un fermentu, ieskaitot histamīnu, izdalīšanās no tām.

Stimulējoša iedarbība: pastiprināta sālsskābes sekrēcija kuņģa parietālajās šūnās un sekrēcija elpošanas traktā.

H3 receptors

Vēlamā lokalizācija: centrālās nervu sistēmas neironi, nervu galu presinaptiskie termināļi; SS šūnas, gremošanas, elpošanas sistēmas.

Darbības mehānisms: H3 receptoru aktivizēšanu papildina dopamīna, acetilholīna, aminosviestskābes, glutamāta sintēzes modulācija un izdalīšanās.

Stimulējošs efekts: daži no viņiem modulē sava histamīna (P3-autoreceptoru) izdalīšanos.

Džeimsa Bleka atklātais H2 receptoru uzbūve un to blokatoru sintēze balstījās uz ideju par gastrīna un histamīna saistību. Abi ir spēcīgi skābes ražošanas stimulatori, un abi tiek sintezēti kuņģa gļotādā. Vēl viens F.C. Macintosh 1938. gadā ierosināja, ka tieši histamīns ir galīgais kuņģa sekrēcijas stimulators klejotājnerva kairinājuma laikā, un C.F. Code (1965), E. Rosengren un G.S. Kolsons (1972) šo ideju attiecināja arī uz gastrīnu. 1964. gadā J. Bleks pārliecinājās, ka histamīnam ir savi receptori, kas ietekmē kuņģa sekrēciju, un tāpēc ir iespējams atrast un sintezēt jauna veida ķīmiskās vielas - selektīvos histamīna antagonistus. 1972. gadā viņš sintezēja burimamīdu, pirmo H2 receptoru antagonistu, kas eksperimentā nedarbojās uz histamīna izraisītu vazodilatāciju, bet veseliem brīvprātīgajiem tas izraisīja ādas izsitumus un konjunktīvas vazodilatāciju, tas ir, saistās ar abiem receptoru veidiem, kas zinātniekiem bija pārsteigums..

Histamīna H2 receptori ir saistīti ar Gs olbaltumvielām, kas galvenokārt atrodas uz kuņģa gļotādas parietālajām šūnām, centrālās nervu sistēmas neironiem, uz artēriju, muskuļu, miometrija, taukaudu, tuklo šūnu, bazofilo un neitrofilo leikocītu, T-limfocītu muskuļu šūnām. Viņu aktivizēšanu ar histamīnu papildina cikliskā adenozīna monofosfāta līmeņa paaugstināšanās šūnā, tas izraisa šūnu sekrēcijas aktivitātes palielināšanos, to ķīmijterapiju un bioloģiski aktīvo vielu, ieskaitot pašu histamīnu, izdalīšanos, kas izraisa citu receptoru aktivācijas kaskādi..

Klīniski histamīna H2 receptoru aktivācija izpaužas kā sālsskābes sekrēcijas palielināšanās kuņģa parietālajās šūnās un gļotādas sekrēcija - bronhu kausu šūnās, pastiprinot neitrofilu un bazofilu ķīmijterapiju un ražojot bioloģiski aktīvās vielas-regulatorus. Turklāt histamīna H2 receptori ir iesaistīti asinsvadu endotēlija slāpekļa oksīda izdalīšanās regulēšanā, tas ir, vazodilatācijas / sašaurināšanās procesos. Šo receptoru aktivācija uz kardiomiocītiem izraisa sirdsdarbības ātruma palielināšanos. Ir svarīgi, lai H2-histamīna receptoriem sirds šūnās būtu daudz kopīgu īpašību ar adrenerģiskajiem receptoriem, kas arī pieder GPCR, tāpēc to stimulēšana rada pozitīvu inotropisku un hronotropisku iedarbību, līdzīgi kā adrenerģisko receptoru aktivācijas rezultāts..

H3 receptori ir saistīti ar Gi proteīnu. Atšķirībā no H2 receptoriem, to darbības galvenais mehānisms nav saistīts ar stimulāciju, bet gan ar cikliskā adenozīna monofosfāta ražošanas kavēšanu. H3 receptori galvenokārt atrodas uz centrālās nervu sistēmas neironiem, īpaši aizmugurējā hipotalāmā, nervu galu presinaptiskajos terminālos, kur to aktivizēšana samazina vai ierobežo, pirmkārt, pārmērīgu adrenerģisko iedarbību, kā arī viņu pašu histamīna aktivāciju.

Arī ievērojams daudzums histamīna H3 receptoru ir lokalizēts uz CC sistēmas šūnām (ietekmē asinsvadu tonusa regulēšanu), augšējos elpceļos (kur tam ir pretiekaisuma iedarbība) un gremošanas sistēmā (kur, gluži pretēji, kavē parietālās šūnas sālsskābes sekrēciju). Tas ir, H3 receptoru stimulēšanas ietekme pārsvarā ir pretēja H1 un H2 receptoru aktivācijas ietekmei. Daži no H3 receptoriem modulē pašu histamīna izdalīšanos (P3 autoreceptori).

Tādējādi H3 receptoru aktivizēšanu papildina: histamīna atbrīvošanās kavēšana; citu centrālās nervu sistēmas mediatoru (dopamīna, acetilholīna, aminosviestskābes, glutamīna, serotonīna, norepinefrīna) sintēzes vai atbrīvošanas modulēšana; simpātiskās nervu sistēmas tonusa regulēšana.

Miokarda un asinsvadu H3 receptoriem ir liela fizioloģiska klīniska nozīme. Ir pierādīts, ka aktivētie H3 receptori uz miokarda nervu galiem samazina norepinefrīna ražošanu išēmiskās zonās un tādējādi var novērst reperfūzijas aritmiju attīstību. H3 receptori endotēlija šūnās ir iesaistīti arī slāpekļa oksīda atbrīvošanā, kas ir spēcīgs vazodilatators.

H4 receptors

H4 histamīna receptori nav tik pētīti, lai gan tie ir visvairāk līdzīgi H3 receptoriem un ir saistīti arī ar Gi proteīnu, tāpēc tiem ir kopīgi aktivatori (histamīns) un blokatori. H4 receptori ir atrodami uz daudzām dažādām ķermeņa šūnām, it īpaši zarnās, liesā, aizkrūts dziedzera zarnās, bet lielākā daļa no tiem dominē asinsrades šūnās - imūnkompetentos T-limfocītos, eozinofilos, neitrofilos -, kas ir starpnieki to ķīmijtaksē. To darbības mehānismi turpina pētīt, lai gan ir zināms, ka tie galvenokārt ietekmē intracelulārā kalcija satura izmaiņas. H4 receptori kopā ar H2 receptoriem ir iesaistīti limfocītu interleikīna-16 ražošanā, kura izdalīšanās izraisa aseptiska iekaisuma noturību. Tāpēc tagad histamīna H4 receptori tiek uzskatīti par daudzu iekaisuma, reimatisko un alerģisko slimību terapeitiskiem mērķiem..

Galvenos histamīna darbības mehānismus ietekmē četru dažādu veidu receptoru (H1, H2, H3, H4) aktivācija, kas darbojas, mainot kalcija jonu, proteīnkināzes C, fosfolipāžu A, C, D, cikliskā guanīna monofosfāta vai adenozīna monofosfāta intracelulāro koncentrāciju, kas izraisa galvenā šūnu funkcijas. Histamīna receptoru veida izvēle lielā mērā ir atkarīga no brīvā histamīna daudzuma, un nozīmīgā fizioloģiskā vai klīniskā ietekme ir atkarīga no viena vai otra veida receptoru blīvuma un dominējošās lokalizācijas uz šūnu virsmas. Zināšanas un izpratne par histamīna darbības mehānismiem kopā ar receptoriem paver jaunas perspektīvas daudzu slimību racionālai farmakoterapijai.

Apkopojot visu iepriekš minēto, histamīns ir viela, kurai ir galvenā loma ķermeņa vissvarīgākajās funkcijās..


Publikācijas Par Cēloņiem Alerģiju